Optogenetische Quantifizierung der kardialen Erregbarkeit

Erhöhte kardiale Erregbarkeit und reduzierte elektrische Kopplung zwischen Kardiomyozyten begünstigen die Entstehung von Herzrhythmusstörungen und können mittels des Eingangswiderstands (R_m), der Stimulationsschwelle (I_thr) und der kardialen Längskonstante (λ) quantifiziert werden. Bisher war ihre Messung im intakten Herzen jedoch nicht durchführbar, da die benötigte homogene Strominjektion nicht mit elektrischer Stimulation möglich ist. Dieses Problem konnten wir mit optogenetischer Strominjektion in alle beleuchteten Kardiomyozyten von Mausherzen in verschiedenen Aktionspotentialphasen überwinden. Präzise getriggerte und lokal definierte Beleuchtung ermöglichte die Messung von R_m und λ, die beide in der Diastole am kleinsten waren. Pharmakologische und Depolarisations-induzierte Reduktion des einwärts gleichrichtenden K⁺-Kanals (I_K1), Gap Junction Block und Induktion eines Myokardinfarkts reduzierten I_thr, was die Wichtigkeit einer hohen I_K1 Stromdichte sowie einer intakten elektrischen Kopplung für die Prävention kardialer Arrhythmien verdeutlichte. Die Kombination von optogenetischer Stimulation und Computersimulationen konnte genutzt werden, um pro- und anti-arrhythmische Mechanismen basierend auf ihren Effekten auf R_m und I_thr zu klassifizieren und ermöglichte die Quantifizierung der I_K1 Einwärtsrektifizierung im intakten Herzen. Dabei konnte eine reduzierte I_K1 Einwärtsrektifizierung als neues anti-arrhythmisches Konzept identifiziert werden.